Úvod do fysiologie žláz s vnitřní sekrecí
Václav Hampl
Ústav fysiologie UK 2.LF
Toto jsou moje poznámky, podle kterých přednáším. Bez výkladu nemusí vše být
snadno srozumitelné. Čtenář, který nebyl na přednášce, nechť se proto nediví,
pokud nebude všemu rozumět.
Click here for english
version (slides)
Regulace homeostázy:
- Nervy
- Hormóny
- hl. metabolismus, růst, diferenciace, reprodukce
Hormón:
- Látka produkovaná specifickým typem buněk, obvykle shromážděných
v jednom (malém) orgánu
- Transport krví k cílovým tkáním.
- Stereotypní odpověď (receptory)
Tvorba hormónů
- "klasické" žlázy:
- hypothalamus - GHRH, CRH, TRH, GnRH, somatostatin
- hypofýza - růstový hormón, prolaktin, ACTH, MSH, TSH, FSH a LH;
oxytocin, ADH
- epifýza - melatonin
- pankreas - insulin, glukagon
- štítná žláza - T3, T4; kalcitonin
- příštítná tělíska - parathormon
- kůra nadledvin -kortizol; aldosteron; androgeny
- dřeň nadledvin - katecholaminy
- vaječníky - estrogeny; progesteron
- testes - testosteron
- méně tradiční zdroje:
- placenta - skoro všechno
- kardiocyty - ANP
- ledvina - erythropoietin; RAS
- trávicí trakt - gastrin, sekretin, cholecystokinin,...
- gonády - inhibiny, aktiviny
- tuková tkáň - leptin
Hormóny mají mnoho společného s cytokiny a růstovými faktory:
- malá množství
- regulují jiné buňky
- prostřednictvím receptorů.
- Těsné interakce imunitního a endokrinního systému
Endokrinní a nervový systém spolupracují a mají mnoho společného:
- malá množství
- regulace jiných buněk a tkání
- prostřednictvím receptorů
- překryv funkce některých hormónů a neuritransmitterů
- vzrušivost
- možnost sekrece do krve
Typy humorální signalizace:
- Endokrinní
- Neurokrinní
- axonálním transportem a pak krví
- Parakrinní
- sousední jiné buněčné typy
- Autokrinní
- sousední stejné buněčné typy nebo sama secernující buňka
Chemická charakteristika hormónů:
- Aminy (z tyrosinu)
- hydroxylace benzenového jádra- katecholaminy
- navázání jódu na benzenové jádro - thyrodidní hormóny
- Peptidy/proteiny
- Steroidy (z cholesterolu)
- adrenokortikoidy
- pohlavní hormóny
- aktivní metabolity vitamínu D
Genetické poruchy:
- Peptidy/proteiny:
- častěji gen pro hormón -> snížená aktivita (např. inzulin).
- Aminy a steroidy:
- gen pro enzym katalyzující syntézu -> snížená hladina hormónu
a/nebo zvýšená hladina prekurzoru (např. zvýšené androgeny při
defektu syntézy estrogenů)
Uvolňování hormónů:
-
Proteiny a katecholaminy:
- sekreční granula, exocytóza
- pro inkorporaci do granul často zaváděcí sekvence odštípnuté v
granulech nebo po uvolnění
- stimulus -> zvýšení [Ca2+]i (influx, retikulum) -> granula podél
mikrotubulů k membráně (kinesiny, myosiny) -> fúze
-
Thyreoidní hormóny :
- tvoří se jako část thyroglobulinu
- ten se skladuje ve folikulech
- T3 a T4 se secernují enzymatickým odštěpením.
-
Steroidní hormóny:
- odchod z buňky přes membránu hned po syntéze (bez skladování)
Regulace uvolňování hormónů:
- Zpětné vazby
- Pozitivní (jen úzkém rozmezí dávek)
Zpětné vazby mohou být kombinované do složitějších regulačních
systémů:
- Nervová regulace
- bolest, emoce, sex, poranění, stress,...
- např. zvýšení oxytocinu při stimulaci bradavek miminem
- Rytmy
- cirkadiální
- světlo/tma dolaďují endogenní rytmus buněk a suprachiasmatického
jádra hypothalamu (hl. melatonin a kortizol)
- měsíční
- sezónní (délka dne, atavistické)
- vývojové (puberta, menopauza)
Pulsace/oscilace (hl. gonadotropní a pohlavní)
Působení hormónů
- Receptor
- zajišťuje specificitu odpovědi na daný hormón
- (Druhý posel)
- změna aktivity nebo koncentrace enzymů, transkripčních faktorů,
nebo strukturálních proteinů
Receptory
- změna afinity nebo exprese moduluje účinek hormónu
- např. fosforylace, pH, osmolarita,...
- down-regulation
- up-regulation
Membránové receptory
- Velké glykoproteiny, často z podjednotek
- Typicky 7x membránou
- Po aktivaci:
- disociace od hormónu
- nebo endocytóza komplexu, pak degradace v lysozómech, recyklace
G proteiny
- Několik rodin
- Různé G proteiny přispívají k různým odpovědím po aktivaci téhož
receptoru
- Heterotrimery: alfa unikátní, beta podobná pro většinu rodin
- Podjednotka alfa váže receptor, efektor, GDP/GTP
- Funkce:
- podjednotka alfa se váže na aktivovaný receptor
- uvolňuje navázané GDP, váže GTP
- disociuje od receptoru a své beta podjednotky
- váže a aktivuje/inhibuje efektor (adenyl/guanylát cykláza, fosfolipáza
C)
- hydrolyzuje GTP na GDP
- reasociuje se svým beta-gama dimerem
Intracelulární přenos signálu (druzí poslové)
- cAMP
- cGMP
- IP3
- Ca/kalmodulin
- tyr kinázy
- Smad
- Jeden hormón může používat víc systémů (v různých buňkách nebo
pro různé funkce)
cAMP:
- Adenylát cykláza - cAMP.- protein kináza A
- PKA fosforyluje cílové enzymy (aktivace/inaktivace)
- někdy komplementární (např. aktivace Ca kanálu, inhibice Ca pumpy)
- může ovlivňovat expresi genů:
- cAMP regulatory element (CRE) na DNA váže transkripční faktor
CRE binding protein (CREB)
- hydrolýza cAMP fosfodiesterázami
cGMP:
- Guanylát cykláza - cGMP.- protein kináza G
- podobně jako cAMP.
- hl. snížením [Ca2+]i
- hydrolýza cGMP fosfodiesterázami (inhibuje je např. Viagra)
- více o cGMP-PKG zde, schéma
působení cGMP
Ca-kalmodulin
- G proteiny aktivují Ca kanály (ROC).
- Ca influx stimuluje uvolnění Ca z endoplasmatického retikula (CICR).
- Ca, hl. ve vazbě na kalmodulin, moduluje řadu enzymů, mnohé prostřednictvím
protein kinázy C
Fosfolipáza C - IP3 a DAG
- z fosfolipidů membrány.
- IP3 aktivuje Ca kanál endoplasmatického retikula.
- DAG zvyšuje afinitu PKC pro Ca
Tyrosin kinázy
- Autofosforylace receptoru při navázání hormónu -> odmaskování
tyr kinázové aktivity
- typicky inzulín (a růstové faktory).
- Nebo konformační změna receptoru při navázání hormónu atrahuje
a aktivuje cytoplazmatické tyr kinázy
- tyr kinázy fosforylují řetězce tyr a ser kináz a fosfatáz
- Smad kaskáda (inhibiny, aktiviny - ignalizace z gonád do adenohypofýzy):
Intracelulární receptory
- Lipofilní hormóny:
- Thyreoidní
- Steroidní
- Vitamín D
- Vstupují do buňky nebo až do jádra, tam vážou receptor (velký
oligomerní protein)
- C-terminální doména váže hormón
- zajišťuje specificitu pro hormón
- Střední doména váže DNA
- (HRE, hormone regulatory unit, 8-15 basí)
- zajišťuje specificitu pro gen
- N-terminální doména: aktivace RNA polymerázy
Funkce intracelulárních receptorů
- Hormón vytěsní inhibiční protein (např. HSP) -> translokace do
jádra, vazba na DNA
- Nebo vazba hormónu vytěsní receptor z klidové blokující vazby
na DNA
Velikost odpovědi na hormóny
- koncentrace hormónu
- počet receptorů
- trvání expozice
- intracelulární podmínky
- současné synergistické nebo antagonistické vlivy
Dose/response křivka
Pokles max. odpovědi
- méně cílových buněk
- méně receptorů
- méně/menší aktivita enzymů aktivovaných hormónem
- méně prekurzoru pro finální produkt
- více nekompetitivního inhibitoru
|
 |
Pokles citlivosti
- méně receptorů
- menší afinita receptorů
- modulující faktory
- rychlejší degradace hormónu
- antagonistické hormóny
|
 |
Transport hormónů
- Volně v krvi:
- Katecholaminy
- Většina peptidů.
- Specifické transportní globuliny z jater:
- Vazba na přenašeče prodlužuje životnost hormónů:
Inaktivace hormónů
- Vychytávání cílovou tkání
- Metabolická degradace (plasma, játra, ledvina)
- Vylučování močí (snížené vazbou na nosiče, malé u proteinů - tam
i rabsorbce a degradace v ledvině)
Měření hormónů
- Immunoassay (pM).
- Bioassay (biol. aktivita se může lišit od koncentrace/imunoreaktivity
- např. mutace genu pro hormón)
